انسولین با خطر بیشتری برای سکته مغزی، مرگ ناشی از CV و خونریزی مرتبط است

20 دسامبر 2019- یک تحلیل فرعی از کارآزمایی ENGAGE AF-TIMI 48 نشان داده است که بیماران مبتلا به دیابت، بطور قابل توجهی در معرض خطر تنظیم شده ی بیشتری برای خونریزی، مرگ ناشی از حوادث قلبی عروقی و نتایج خالص ضعیف تر هستند، بویژه بیمارانی که تحت درمان با انسولین هستند.

علاوه بر این، مشخصات فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک داروی مورد بررسی در این مطالعه یعنی ادوکسابان(edoxaban) - یک داروی ضد انعقاد خوراکی جدید و یک مهار کننده ی مستقیم فاکتور - Xa به طور کلی در بیماران مبتلا به دیابت و بدون دیابت مشابه بود.

دکتر Anna Plitt ، در کنگره جهانی مقاومت به انسولین، دیابت و بیماریهای قلبی عروقی (WCIRDC)، گفت: ما می دانیم که فیبریلاسیون دهلیزی با پنج برابر افزایش خطر سکته مغزی همراه است. دیابت نوع 2 با دو برابر افزایش خطر سکته مغزی همراه است و مدت زمان طولانی تر ابتلا به دیابت با میزان بروز حوادث ایسکمیک حتی بیشتر نیز همراه است. هم بودی فیبریلاسیون دهلیزی و دیابت نوع 2 خطر ترمبوآمبولیک را بالاتر می برد.

دکتر Plitt ، متخصص قلب و عروق در بیمارستان Mount Sinai ، نیویورک، خاطرنشان کرد: اگرچه دیابت نوع 2 با یک وضعیت پروترومباتیک و التهابی مشخص می شود، اما مکانیسم عمل آن که از طریق هایپرگلایسمی و / یا مقاومت به انسولین منجر به فیبریلاسیون دهلیزی(AFib) می شود، هنوز ناشناخته است. با توجه به فعل و انفعالات پیچیده ی بالینی بین دیابت نوع 2 و فیبریلاسیون دهلیزی، مراقبت از این بیماران همچنان چالش برانگیز است، توصیه های مربوط به مدیریت ضد انعقاد بستگی به وجود عوامل خطر اضافی و این که از چه دستورالعمل بالینی تبعیت می شود، دارد.

در کارآزمایی  ENGAGE AF-TIMI 48 ، 21105 بیمار مبتلا به AFF مستند شده در 12 ماه گذشته تحت درمان استاندارد با وارفارین یا ادوکسابان با دوز بالا (60 میلی گرم در روز) یا ادوکسابان با دوز کم (30 میلی گرم در روز) بصورت تصادفی قرار گرفتند. دوز ادوکسابان به 50 درصد کاهش داده می شد، چنانچه کلیرانس کراتینین به 30-50 میلی لیتر در دقیقه، و وزن بیمار به 60 کیلوگرم یا کمتر می رسید، یا بطور همزمان از یک مهار کننده ی P-glycoprotein استفاده می شد( N Engl J Med. 2013;369:2093-104(. متوسط زمان پیگیری ​​2.8 سال بود و نقطه پایانی اولیه سکته مغزی یا وقایع آمبولیک سیستمیک (SEEs) بود. نقطه ی پایانی ایمنی، خونریزی ماژور بود، همانطور که توسط انجمن بین المللی معیارهای ترومبوز و هوموستازی(by the International Society on Thrombosis and Haemostasis criteria) تعریف شده است.

یافته ها نشان داد که ادوکسابان عقب تر از داروی وارفارین در جلوگیری از سکته مغزی یا وقایع آمبولیک سیستمیک، نیست. همچنین خونریزی ماژور، مرگ و میر قلبی عروقی و نتایج خالص را به میزان قابل توجهی کاهش داده است. دکتر Plitt گفت: بنابراین، دوز بالاتری از ادوکسابان در سطح جهانی برای معالجه ی بیماران مبتلا به AFIB تأیید شد. رژیم ادوکسابان با دوز پایین تأیید نشده است زیرا در مقایسه با وارفارین محافظت کمتری از سکته مغزی ایسکمیک نشان داد.

برای این ساب آنالیز، دکتر Plitt و همكارانش تصمیم گرفتند تا نتایج بیمارانی كه در کارآزمایی ENGAGE AF-TIMI 48  ثبت نام كرده بودند، به استثنای كسانی كه در گروه edoxaban  با دوز كم قرار داشتند را ارزیابی كنند. ابتلا یا عدم ابتلا به دیابت توسط محقق محلی بصورت تصادفی مشخص شد. محققان بیماران را به گروههای تحت درمان با انسولین و غیر انسولین طبقه بندی کردند و از مدلهای رگرسیون چند متغیره ی Cox برای تنظیم ویژگیهای پایه در گروههای طبقه بندی شده با وضعیت دیابت استفاده نمودند. در مرحله ی بعد، آنها غلظت ادوکسابان، فعالیتanti–factor Xa  و داده های نسبت نرمال بین المللی(international normalized ratio) را مورد تجزیه و تحلیل قرار دادند و نتایج ادوکسابان با دوز بالا را با وارفارین مقایسه کردند.

نقطه پایانی اصلی و نقطه پایانی ایمنی اصلی مورد علاقه، همان نقاط پایانی آزمایش اصلی ENGAGE AF-TIMI 48  بود. نقاط پایانی ثانویه ی کلیدی موجود در ساب آنالیز شامل مرگ و میر قلبی عروقی ، سکته مغزی یا وقایع آمبولیک سیستمیک، حوادث ماژور قلبی عروقی(MACE ، ترکیبی از انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، وقایع آمبولیک سیستمیک یا مرگ به دلیل علت قلبی عروقی یا خونریزی) و مرگ به همه علل بود.

درمجموع ، 7624 بیمار از 21105 بیمار در آزمایش ENGAGE AF-TIMI 48 مبتلا به دیابت بودند ( 36٪ ). بیشتر بیماران مبتلا به دیابت نیازی به انسولین نداشتند (30 درصد) ، در حالی که 6٪  تحت درمان با انسولین بودند. تعداد بیماران زن مبتلا به دیابت نسبت به زنان بدون دیابت کمتر بود(به ترتیب 37٪ در مقابل 39٪). البته سابقه ی سكته مغزی قبلی یا حمله ایسكمیك گذرا در گروه غیر دیابتی نسبت به گروه دیابتی (33 درصد در مقابل 21 درصد)، و همینطور ​​نارسایی احتقانی قلب (63٪ در مقابل 48٪) بیشتر بود.

میانگین نمره CHA2DS2-VASc[1] برای پیش بینی خطر ترومبوامبولیک (0 ، کم خطر؛ بیشتر از 1 ، خطر بالا) در گروه دیابت 4.6 و در گروه بدون دیابت 4.2 بود. هنگامی که دیابت در این نمره دهی در نظر گرفته نشد، میانگین نمره CHA₂DS₂-VASc در گروه دیابت 3.6 شد. دکتر پلیت گفت: از آنجایی که معیار ورود به کارآزمایی داشتن حداقل نمره CHADS2 برابر با 2 بود، بیماران بدون دیابت دارای عوامل خطر سکته مغزی بیشتری غیر از دیابت بودند.

نتایج تنظیم شده از آنالیز نشان داد که خطر سکته مغزی یا وقایع آمبولیک سیستمیک بین بیماران مبتلا به و بدون دیابت مشابه است (نسبت خطر ، 1.08). با این حال، در بیماران مبتلا به دیابت در مقایسه با بیماران بدون دیابت، خطر تعدیل شده برای مرگ ناشی از CV (HR ، 1.29)،MACE  (HR ، 1.28) ، خونریزی ماژور(HR ، 1.28) و نتیجه خالص سكته مغزی، وقایع آمبولیک سیستمیک، خونریزی ماژور، یا مرگ ناشی از همه علل (HR ، 1.25) بالاتر بود.

محققان همچنین داده های فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک ادوکسابان با دوز بالا، طبقه بندی شده بر اساس وضعیت دیابت را تجزیه و تحلیل کردند. آنها دریافتند که این پارامترها به طور کلی بین بیماران مبتلا به دیابت و بدون دیابت مشابه است، از جمله غلظتهای بالای edoxaban (به ترتیب 34.3 و 37.2 نانوگرم در میلی لیتر، ؛ 0.04 = P) ، فعالیت trough exogenous anti–factor Xa ( 0.59 و 0.68 IU / میلی لیتر؛P = 0.11) ، و درصد تغییر نسبت به the peak endogenous anti–factor Xa  اولیه (P = .66). درصد تغییرات the trough endogenous anti–factor Xa ، نسبت به مقدار اولیه در بیماران مبتلا به دیابت در مقایسه با بیماران بدون دیابت، کمی پایین تر بود (P کمتر از 0.001). دکتر Plitt گفت: با این حال، این اختلافات متوسط ​​بین دو گروه از اهمیت بالینی مشخصی برخوردار نیست.

نتایج کارآزمایی اصلیENGAGE AF-TIMI 48  نشان داد که میزان سکته مغزی یا وقایع آمبولیک سیستمیک در گروه درمان با دوز بالای ادوکسابان، 13 درصد کاهش یافته است. با این حال، در این ساب آنالیز، هیچ تغییر قابل توجهی در کاهش سکته مغزی یا وقایع آمبولیک سیستمیک با ادوکسابان، در مقایسه با وارفارین، هنگامی که طبقه بندی بر اساس وضعیت دیابت صورت گرفت، مشاهده نشد (کاهش 16 درصدی در مقابل 7 درصدی به ترتیب در گروه های غیر دیابتی و دیابتی، P تعامل = 0.54). محققان همچنین کاهش مشابهی را با ادوکسابان در خطرات نتایج ثانویه در هنگام طبقه بندی بیماران بر اساس وضعیت دیابت مشاهده کردند.

یک یافته دیگر این بود که بیماران مبتلا به دیابت که تحت درمان با انسولین قرار گرفتند، در مقایسه با بیماران دیابتی که با انسولین درمان نشده بودند، در معرض خطر بیشتری برای همه نتایج قرار داشتند که شامل سکته مغزی یا وقایع آمبولیک سیستمیک (HR ؛1.44) ، مرگ ناشی از قلب و عروق (HR ، 1.83) ،MACE (HR ، 1.78) ، خونریزی ماژور (HR ، 1.31) و نتیجه ی خالص (HR ، 1.57) بود.

در مرحله بعد، محققان نقاط پایانی مطالعه دوز بالای ادوکسابان و وارفارین را با و بدون انسولین مقایسه كردند. وی گفت: كارآیی، ایمنی یا نتایج خالص، بیانگر شواهدی از تغییر اثر درمانی این دو دارو در رابطه با استفاده از انسولین در بین بیماران مبتلا به دیابت نبودند.

منبع:

https://www.medscape.com/viewarticle/922976